Vacinas

A área de VACINAS da REDE TB tem como objetivo desenvolver novas vacinas contra a tuberculose a partir do Mycobacterium bovis BCG Moreau RDJ e do Mycobacterium tuberculosis.

O avanço na área de vacinologia tem sido constante e tem melhorado muito a qualidade de vida da população mundial, com resultados que só são comparados aos dos programas de fornecimento de água potável. A média de vida dos habitantes de países desenvolvidos é de 77 anos, em contraste aos 52 anos dos que vivem em países em desenvolvimento. Esta diferença é causada principalmente pela mortalidade secundária às doenças infecciosas, inclusive a algumas doenças que possuem vacinas preventivas, mas que não estão disponíveis nos países mais pobres. Com o advento da vacinação, a varíola foi erradicada em 1978 e a poliomielite está controlada, com redução da sua incidência global em 99,9% e com perspectivas de erradicação em curto prazo. As antigas doenças comuns na infância, como o sarampo e a caxumba, estão se tornando cada vez mais raras e são quase inexistentes em nosso país.

Infelizmente, vacinas contra o HIV/AIDS, Malária e uma nova vacina contra a Tuberculose, que são responsáveis por cerca de 50% das 15 milhões de mortes por doenças infecciosas que acontecem no mundo anualmente, não estarão no mercado nesta década. Em compensação, novas verbas têm sido aprovadas por governos e organizações não governamentais para que pesquisas sejam realizadas, com o objetivo de desenvolver vacinas contra estas três doenças, em centros de pesquisa de diversas partes do mundo, inclusive do Brasil.
A vacinação com o BCG, vacina viva atenuada de M. bovis utilizada em todo o mundo desde o início do século passado, induz resposta imunológica protetora em crianças contra formas severas e fatais da tuberculose. No entanto, a proteção contra a forma pulmonar e outras formas comuns em adultos é altamente variável. Portanto, vacinas mais eficazes são necessárias para controlar a doença.
Embora o BCG seja usado, no campo, há mais de 75 anos, os mecanismos de ação desta vacina contra a TB e os seus efeitos na imunidade humana são mal compreendidos. Infelizmente, não há nenhum estudo comparativo da eficácia das diversas técnicas de administração de BCG utilizando a mesma estirpe.

A vacina de BCG foi desenvolvida originalmente na França como uma vacina oral contra a TB e a rota foi mudada para parenteral somente após o acidente de Lübeck, em 1930. O Brasil, que tem a estirpe BCG Moreau RDJ (propriedade da Fundação Ataulpho de Paiva) certificada pela OMS, manteve o uso oral da vacina até o meio dos anos 70, quando o mesmo foi substituído pela via intradérmica.

Vacinas vivas atenuadas quase sempre fornecem importantes mecanismos de defesa contra doenças humanas. Em geral, essas vacinas são seguras, eficientes e induzem resposta imunológica humoral e celular, ativando, dessa forma, os dois braços da resposta imunológica (inata e específica), conferindo melhor proteção ao hospedeiro.

A tuberculose, geralmente, infecta os seres humanos através do trato respiratório superior, portanto através de uma rota mucosa. Para uma melhor proteção contra a TB, a vacina de BCG tem sido empregada, há quase um século, nos primeiros 30 dias de vida e é uma das vacinas mais utilizadas globalmente. Por décadas, diferentes fatores foram responsabilizados pela eficácia variável da vacina BCG contra a TB pulmonar adulta, tais como a estirpe da vacina, a dose e a rota de administração. Outra explicação é a diminuição da resposta imunológica específica com o aumento da idade. A imunização com o BCG também pode ser alterada por fatores do hospedeiro e do ambiente que diminuem a capacidade do imunizado de responder à vacinação. A análise genética comparativa dos diversos BCGs utilizados no mundo revelou que cada vacina atualmente em uso é diferente. Apesar destas inconsistências, a vacina BCG tem vantagens importantes: (1) protege, na infância, contra as manifestações severas da TB tais como a meningite, a TB miliar e a morte; (2) protege contra a hanseníase; (3) é a vacina com mais tempo de segurança registrado; e (4) é uma vacina barata. Atualmente, diversas novas vacinas em pesquisa (pré-clínica ou clínica) contra a TB são baseadas em plataformas de modificações de BCGs (ou BCGs recombinados – rBCGs), além disto todas as novas abordagens desenhadas para as novas a serem utilizadas no futuro usam o rBCG em protocolos de imunização prime-boost. A grande maioria da população mundial foi imunizada com BCG, portanto, no advento de uma nova vacina contra a tuberculose, esta população poderá causar alguns problemas. O regime de imunização seria diferente entre adultos (já imunizados) e neonatos, portanto cada nova vacina candidata deve ser estudada em novos regimes de vacinação tanto para neonatos como para indivíduos já vacinados. O desenvolvimento de novas vacinas contra a tuberculose deve levar em consideração alguns aspectos importantes aprendidos no uso de BCG por mais de 80 anos, tais como rotas de imunização, revacinação de indivíduos previamente imunizados com o BCG e uso de estratégia de prime-boost com o BCG e os candidatos vacinais.

A imunização com o rBCG, por via mucosa, é uma abordagem que pretendemos utilizar pois tem muitas vantagens. Estudos em colaboração entre a FIOCRUZ, Fundação Ataulpho de Paiva (FAP) e St. George’s Vaccine Centre University of London demonstraram que a vacina oral (BCG Moreau RDJ) é bem tolerada e capaz de induzir resposta imunológica de perfil Th1. Nosso grupo tem observado que a administração oral do BCG Moreau RDJ em humanos não induz efeitos adversos e é capaz de modular a expressão de imunoglobulinas de IgG para IgA e não foi capaz de induzir tolerância. Os resultados históricos da imunização oral realizados pela Fundação Ataulpho de Paiva, no Brasil, mostraram boa proteção contra a TB e prevenção de TB em parentes de indivíduos doentes. Recentemente, alguns estudos pré-clínicos, inclusive nossos, mostraram a importância de testar rotas mucosas (oral e intranasal) para vacinas novas contra a TB.

O objetivo de nosso grupo é construir cepas recombinadas de M. bovis BCG Moreau RDJ e M. tuberculosis H37Rv que possam ser usadas como vacinas contra a tuberculose humana. Estas vacinas podem ser auxotróficas ou não, dependendo de sua provável virulência diminuída. As vacinas auxotróficas têm demonstrado boa proteção em ensaios com animais. O desenvolvimento de M. tuberculosis auxotrófico que expressa antígenos virulentos, mas que não cresce apropriadamente in vivo devido à deleção ou inativação de genes que codificam enzimas necessárias para a sua sobrevivência, é um de nossos objetivos no desenvolvimento de uma nova vacina contra a tuberculose. Outra abordagem é a modificação genética de M. bovis BCG Moreau RDJ de modo a criar novas vacinas que melhorariam a proteção contra a doença, utilizando o BCG com superexpressão e hiperexpressão de antígenos de M. tuberculosis ou do próprio BCG Moreau RDJ. Estes candidatos deverão ser testados em ensaios com macrófagos humanos e em estudos pré-clínicos como vacinas mucosas e parenterais.